L’immunité adaptative

Lorsqu’un virus ou une bactérie a franchi la première barrière de défense de l’organisme, appelée la réaction innée, une deuxième ligne se met en action (environ 4 jours après le contact avec le pathogène), c’est l’immunité adaptative, spécifique au non soi. Ce deuxième bouclier protecteur fait appel aux lymphocytes qui n’interviennent pas dans la réaction innée.

Ce sont des cellules spécialisées capables de s’opposer à un antigène  agresseur et un seul. Il y a dans notre corps autant de types de lymphocytes que de types d’antigènes. Lorsqu’un antigène agresseur a franchi les premières défenses de l’organisme, ces lymphocytes se mobilisent et quand ils reconnaissent l’identité de l’intrus, ils s’activent.  Ils sont de deux types : les lymphocytes  B et les lymphocytes T comprenant les LT CD4 (qui expriment à leur surface des molécules CD4) et les LT CD8 (qui expriment à leur surface des molécules CD8).

1. Immunité humorale : maintien de l’intégrité extracellulaire :

Des agents infectieux peuvent agir en demeurant à l’extérieur des cellules comme le tétanos et le choléra. Contre ces antigènes agresseurs nommés extracellulaires, la réponse adaptative est à médiation humorale.

Point de départ avant tout contact avec un antigène :

            L’organisme possède différents clones de lymphocytes B qui se différencient les uns des autres par l’expression à leur surface d’anticorps membranaires spécifiques d’un antigène donné (ou récepteurs BCR (B Cell Receptor), Cf. notre PDF sur les BCR): ce sont les lymphocytes B naïfs. Tous les anticorps membranaires d’un même lymphocyte B sont identiques. Il existe une grande diversité de ces clones (108) qui constitue le répertoire immunitaire de l’individu et lui permet ainsi de faire face à la grande diversité d’antigènes potentiels pour l’organisme.

La sélection clonale :

La rencontre avec un antigène permet la sélection d’un clone de lymphocyte B naïf possédant un récepteur BCR spécifique de l’antigène donné. Ce lymphocyte B naïf va alors être activé.

L’activation des lymphocytes TCD4 :

Cette sélection va activer les lymphocytes TCD4+ qui vont se multiplier en un grand nombre de clones par mitose. Une partie de ces clones seront des lymphocytes mémoires tandis qu’une autre partie se différenciera en lymphocytes T auxiliaires (ou helpers) sécréteurs d’interleukine. (Cf. les médiateurs de l’inflammation).

La différenciation clonale des lymphocytes TCD4 :

Le lymphocyte TCD4 différencié sera différent suivant les cytokines produites par la cellule présentatrice d’antigène qui l’active. Si le lymphocyte TCD4 est activé :

  • Par les interleukines IL-12, IFN-Ƴ et TNF-β, il se différenciera en lymphocyte T auxiliaire 1 (LT-H1), responsable de l’augmentation du récepteur B7 (cf PARTIE CLUSTER) indispensable à la formation des lymphocytes T cytotoxiques.
  • Par l’interleukine IL-4, il se différenciera en lymphocyte T auxiliaire 2 (LT-H2), jouant un rôle dans l’activation des lymphocytes B qui va nous intéresser dans cette partie.
  • Par l’interleukine IL-23, il se différenciera en lymphocyte T auxiliaire 17 (LT-H17).

L’amplification clonale des lymphocytes B :

Les LT-H2 vont envoyer des signaux de prolifération  aux lymphocytes B préalablement sélectionnés et activés par différents moyens :

  • L’interaction entre le ligand du récepteur CD40 (CD40-ligand) présent à la surface du LT-H2 et le cluster de différenciation CD40 présent à la surface du LB.
  • Les interleukines IL-4 produites par les LT-H2.

Les lymphocytes B vont alors se multiplier en de nombreux clones actifs.

La différenciation clonale :

Certains de ces clones vont se différencier en plasmocytes sécréteurs d’anticorps  qui ne quitteront pas les organes lymphoïdes secondaires. Ces derniers sont spécifiques d’un antigène donné et ils fabriqueront en grande quantité (2000 à 5000/s) dans le plasma des anticorps circulants identiques aux anticorps membranaires (BCR) qui ont permis leur différenciation. L’anticorps possède, en effet, une partie constante et une partie variable qui reconnaît l’antigène (Cf. BCR).

Les autres clones continueront de se multiplier dans les follicules primaires afin de former des centres germinatifs. Ce sont les centroblastes.  Ces derniers subissent au fur et à mesure de leurs divisions ce qu’on appelle des hyper mutations somatiques, qui sont des mutations qui s’effectuent au niveau des gènes codants pour les parties variables des chaînes lourdes et légères et aboutissent à une non expression du récepteur BCR.

Les centroblastes vont ainsi devenir des centrocytes qui ne se divisent plus et qui ré-expriment à leurs surface un BCR qui reconnaît toujours le même antigène de départ mais avec une affinité modifié.

Ces centrocytes vont être sélectionnés par la formation de complexes entre leurs récepteur BCR et l’antigène au niveau de cellules dendritiques folliculaires, et de cette manière seul les centrocytes exprimant des BCR ayant une forte affinité pour l’antigène recevront le signal de survie.

Les centrocytes ainsi  sélectionnés vont de nouveau interagir avec l’interleukine IL-4 sécrétée par  les LT-H2 permettant ainsi la formation de deux types de cellules :

  • Des plasmocytes qui vont produire des anticorps de haute affinité pour l’antigène car sous l’influence de l’interleukine, ils vont connaître une commutation de classe et devenir des anticorps de type immunoglobuline A, E ou G (IgA, IgE, IgG) de plus forte affinité que les IgM.
  • Des lymphocytes B mémoires qui vont quitter les follicules secondaires pour aller dans la circulation et ceci afin de faciliter la rencontre avec l’antigène car ils sécréteront sans temps de latence, des anticorps de haute affinité lors d’une deuxième infection par le même antigène. La réponse obtenue se produit pour des taux beaucoup plus faibles d’antigène et est considérablement plus importante en intensité.immunite-adaptative-humorale-4

    Commentaire du schéma : Pour que le LB se différencie et soit actif, il a besoin de recevoir un signal chimique (interleukine) provenant de l’activation d’un LT-H2 (LH dans le schéma) qui a rencontré ce même antigène. À la suite de cela, il prolifère et se différencie en plasmocytes, cellules sécrétrices d’anticorps. D’autres se différencient en LB mémoires.

    La phase effectrice

    Les anticorps circulant ont la capacité de se lier spécifiquement à un antigène donné pour former une réaction antigène/anticorps qu’on appelle complexe immun. Ce complexe immun neutralise l’antigène ce qui l’empêche d’infecter la cellule cible et favorise son élimination par les phagocytes qui réalisent la phagocytose. En effet, la partie constante des anticorps du complexe est reconnue par des récepteurs membranaires des cellules phagocytaires. Après fixation, le complexe est interné dans une vésicule d’endocytose grâce aux pseudopodes (prolongements cytoplasmiques). Il est ensuite mis à l’écart et détruit par les lysosomes.

    phagofacil

    Formation d’un complexe immun puis début de la phagocytose (Source image : moncoursimmuno.blogspot.fr)

2. Immunité à médiation cellulaire :

Dans le cas de la grippe, par exemple, le virus est endocellulaire car il exerce son pouvoir infectieux en s’insérant au cœur même de la cellule. Il franchit sa membrane, pénètre dans le cytoplasme, où il se multiplie avant de se propager dans l’ensemble du corps. La cellule infectée présente alors à la surface de sa membrane des éléments identificateurs de l’antigène qui l’a contaminée, au niveau de son CMH. On les appelle peptides antigéniques. La cellule est alors considérée comme étrangère à l’organisme. Contre ces antigènes se logeant au cœur des cellules, l’immunité adaptative a une réponse à médiation cellulaire. Tout commence lors de la réaction inflammatoire. Certaines cellules immunitaires, les cellules présentatrices d’antigène (CPA), qui ont été les premières à entrer en contact avec l’antigène agresseur, captent son identité et la présentent à leur surface (phagocytose de la cellule infectée). Les cellules dendritiques exposent le peptide de l’antigène sur leur CMH. Jouant un rôle de messager, ces CPA, porteuses du peptide, la fiche d’identité de l’agresseur, migrent vers les ganglions lymphatiques, où résident des lymphocytes T CD4 et CD8 dormants.

Point de départ avant tout contact avec un antigène :

De nombreux clones de lymphocytes T préexistent avant tout contact avec un antigène au sein de l’organisme. Ces cellules expriment à leur surface des récepteurs T ou TCR (T Cell Receptor)(CF PARTIE TCR) qui permettent de différencier les lymphocytes les uns des autres. À ces récepteurs sont associées d’autres molécules de surface comme CD4 ou CD8 (CF CLUSTER).  Les lymphocytes T CD4+ portent le récepteur CD4 et le TCR. Les lymphocytes T CD8+ portent le récepteur CD8 et le TCR. Tous ces récepteurs T sont composés d’une partie variable qui reconnait spécifiquement un antigène, mais uniquement un antigène présenté par une cellule présentatrice d’antigène.

Sélection clonale et activation des lymphocytes TCD4 :

Un fragment antigénique (de nature peptidique obligatoirement ici) va être présenté par des molécules du CMH-II exprimées à la surface d’une cellule présentatrice d’antigène. Dans les organes lymphoïdes, les lymphocytes TCD4 naïfs vont reconnaître de manière spécifique et le peptide antigénique, et le marqueur CMH-II qui le porte grâce à leurs récepteurs TCR. C’est la double reconnaissance (Cf. 3. L’immunité adaptative d’un point de vue moléculaire). Seuls les lymphocytes TCD4 naïfs capables de reconnaître l’antigène, c’est-à-dire possédant des récepteurs TCR spécifiques  à l’épitope (structure caractéristique de surface) de cet antigène seront sélectionnés. Ils s’arrêteront alors pour permettre la formation d’une synapse grâce à des réarrangements protéiques. Deux types de signaux vont alors participer à l’activation des lymphocytes TCD4 préalablement sélectionnés : des signaux de signalisation et des signaux de co-stimulation (Cf. L’immunité adaptative d’un point de vue moléculaire)

L’amplification clonale des lymphocytes TCD4 :

Les lymphocytes TCD4  activés vont se multiplier en un grand nombre de clones par mitose. Une partie de ces clones deviendront des lymphocytes mémoires et les autres vont se différencier.

La différenciation clonale des lymphocytes TCD4 :

Le lymphocyte TCD4 différencié sera différent suivant les cytokines produites par la cellule présentatrice d’antigène qui l’active. Si le lymphocyte TCD4 est activé :

  • Par les interleukines IL-12, IFN-Ƴ et TNF-β, il se différenciera en lymphocyte T auxiliaire 1 (LT-H1), responsable de l’augmentation du récepteur B7 indispensable à la formation des lymphocytes T cytotoxiques qui va nous intéresser dans cette partie.

  • Par l’interleukine IL-4, il se différenciera en lymphocyte T auxiliaire 2 (LT-H2), jouant un rôle dans l’activation des lymphocytes B.
  • Par l’interleukine IL-23, il se différenciera en lymphocyte T auxiliaire 17 (LT-H17).
Sélection et activation des lymphocytes TCD8 :

Un fragment antigénique (de nature peptidique obligatoirement ici) va être présenté par des molécules du CMH-I exprimées à la surface d’une cellule nucléé cible. Dans les organes lymphoïdes, les lymphocytes TCD8 circulent à l’état pré-cytotoxique et ils  vont reconnaître de manière spécifique et le peptide antigénique, et le marqueur CMH-I qui le porte grâce à leurs récepteurs TCR. C’est la double reconnaissance. Seuls les lymphocytes TCD8 naïfs capables de reconnaître l’antigène, c’est-à-dire possédant des récepteurs TCR spécifiques  à l’épidote (structure caractéristique de surface) de cet antigène seront sélectionnés. Ils s’arrêteront alors pour permettre la formation d’une synapse grâce à des réarrangements protéiques. Deux types de signaux vont alors participer à l’activation pour devenir cytotoxiques des lymphocytes TCD8 préalablement sélectionnés : des signaux de signalisation et des signaux de co-stimulation (Cf. L’immunité adaptative d’un point de vue moléculaire).

Les lymphocytes T cytotoxiques (dites cellules tueuses) sont capables de détruire des cellules qui ont été infectées par un virus ou les cellules cancéreuses (soi modifié). Ils ont la particularité de posséder des granules de molécules dans leur cytoplasme renfermant une substance cytotoxique. Les lymphocytes T cytotoxiques se fixent par leur TCR à l’antigène présenté au sein du CMH par double reconnaissance.

La phase effectrice :

Cette reconnaissance déclenche alors un mécanisme d’élimination de la cellule infectée par les lymphocytes T cytotoxiques selon deux mécanismes possibles :

  • « Baiser de la mort » : destruction de la cellule infectée par perforation grâce à la sécrétion par les lymphocytes T cytotoxiques de molécules toxiques, les perforines qui sont des protéines qui en se polymérisant forment des pores dans la membrane de la cellule cible.
  • Destruction par apoptose des cellules infectées : (Cf. Apoptose des cellules du Pancréas)

Les débris cellulaires seront ensuite phagocytés.

schéma gaby 2.png

Schéma Bilan de l’immunité adaptative

3. L’immunité adaptative d’un point de vue moléculaire :

Les TCR :

Les TCR sont des récepteurs membranaires portés pas les lymphocytes T. Le TCR reconnaît un complexe moléculaire formé de l’épitope spécifique, provenant de la manipulation de l’antigène par les CPA, et les molécules du HLA. Ce complexe intervient dans la mise en place de l’immunité adaptative.

Les TCR sont des hétéro-dimères extrêmement polymorphique ; c’est-à-dire qu’ils sont composés de deux chaînes (hétéro-dimères) qui présentent, d’un lymphocyte T à un autre, des morphologies différentes dues à des parties variables. Les TCR possèdent des régions présentes au niveau des deux chaînes (ces deux chaînes sont associées par un pont disulfure). Chaque chaîne présente :

  • Une région intra-cytoplasmique très courte dans le cas des TCR.
    TCR.PNG

    TCR alpha-bêta (Source image : www.nature.com)

     

    On peut distinguer deux types différents de TCR qui se distinguent par leur précocité d’expression :

  • Une région transmembranaire possédant la particularité d’être hydrophobe.
  • Une région C, c’est-à-dire une région constante d’un lymphocyte à un autre.
  • Une région nommée V, c’est-à-dire une partie variable qui intervient dans la reconnaissance de l’épitope et qui est à l’origine du polymorphisme des TCR.
  • Les TCR-1 sont exprimés avant les TCR-2 (cf Partie Tolérance centrale) et sont formés d’une chaine γ et d’une chaîne δ. Les lymphocytes présentant des TCR-1 à la surface de leur membrane ne représentent que 5% des lymphocytes sanguins.

    imagesTRD

    Schéma d’un TCR-2 (Source image : www.imgt.org)

     

  • Les TCR-2 sont exprimés en deuxième grâce à la présence du gène TRB. Ils sont constitués de chaînes α et β. Les TCR-2 sont les récepteurs membranaires des lymphocytes T les plus représentés ; près de 95 % des lymphocytes T présentent ce type de récepteur. Ce récepteur a la particularité de s’associer aux clusters de différenciation CD3 et CD4 ou CD8. Si le TCR-2 est associé au CD3 et au CD4, on obtiendra des LT-CD4 et s’il y a association du CD3 et CD8 avec le TCR-2, on obtient des LT-CD8.

Un lymphocyte ne présente qu’un seul type de TCR dont les chaînes variables sont toutes identiques sur un même lymphocyte (reconnaissance spécifique d’un antigène par un lymphocyte). Ces chaines variables sont codées par des gènes qui vont subir des réarrangements géniques lors de la maturation des lymphocytes. Pour plus d’informations sur les réarrangements géniques, nous vous invitons à regarder notre document sur le sujet : REARRANGEMENTS-GENIQUES-TCR.

Les clusters de différentiation :

Les clusters de différentiation (abréviation CD)  sont des antigènes, des marqueurs présents sur la surface des cellules immunitaires. Les CD permettent de faire la distinction entre les différents leucocytes car ils permettent de déterminer le type de cellules et leurs fonctions.

Depuis 1982, ces marqueurs sont nommés suivant une nomenclature CD suivie d’un numéro. La cellule peut ainsi être désignée par une combinaison de CD+ exprimés sur la surface et de CD- absents.

NB : les analyses médicales utilisent des anticorps monoclonaux pour détecter les clusters de différenciation et ainsi déterminer le type de cellules immunitaires présent dans le sang.

Nous présenterons seulement les clusters de différenciation les plus importants pour nos explications, sachant qu’il en  existe une centaine.

  • CD3 :

La molécule CD3 est indispensable à l’expression du TCR. Précédemment, nous avons vu que le TCR est incapable de transmettre un signal à la cellule car il possède des régions intra-cytoplasmiques trop courtes. Le CD3 possède quant à lui des chaînes intra-cytoplasmiques bien plus longues qui s’associent au TCR. La molécule CD3 a pour rôle de transmettre le signal d’activation du TCR à la cellule dès lors que celui-ci rentre en contact avec un peptide antigénique.

Quelle est l’importance de la région intra-cytoplasmique longue ?

Cette région présente des motifs ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif) possédant des tyrosines. Lors de la transmission d’un signal afin d’activer le LT, les tyrosines sont phosphorylées par des protéines kinases entraînant une cascade de signalisation.

TRC Structure ver 3

Le complexe TCR-CD3 dans la signalisation intracellulaire (Source image : mutagenetix.utsouthwestern.edu)

Explication du schéma :

Les tyrosines des ITAM du CD3 sont phosphorylées par des protéines kinases, Lck et Fyn. La protéine kinase ZAP-70 vient ensuite se fixer sur les tyrosines phosphorylées et entraîne entre autres la différenciation et la prolifération de la cellule.

  • CD4 :

Le CD4 est une protéine membranaire exprimée par certains LT (LT-CD4). Il permet aux LT-CD4 de reconnaitre les molécules du CMH de classe 2 présentent à la surface des CPA. Il renforce donc l’interaction entre le LT et la CPA et de manière indirecte, il renforce la transmission du signal aux LT.

  • CD8 :

Le CD8 est une protéine membranaire qui est exprimée par certains LT (LT-CD8) ; il leur permet de reconnaitre les molécules du CMH de classe 1 présentent à la surface des CPA. De manière similaire au CD4, il renforce l’interaction entre le LT et la CPA, ainsi que la transmission du signal.

ClassI_CD8

(Source image : www.pathologyoutlines.com)

  • CD28 :

Le CD28 est une protéine membranaire exprimée par les LT. Il est impliqué dans la co-stimulation des LT lorsqu’il se fixe à son ligand CD86. Il entraine une activation totale du LT : la synthèse d’IL2, par les LT activés au travers de la voie du CD3, est augmentée d’au moins 10 fois par la stimulation de la voie passant par le CD28.

  • CD80/CD86 :

Ce sont des protéines membranaires exprimées sur les CPA activées. Leurs ligands sont le CD28 et CTLA-4. Ils permettent de réguler d’activation des LT (régulation de la production d’IL2) en intervenant notamment dans la co-stimulation lorsqu’ils interagissent avec leurs ligands.

D’une manière générale, les clusters de différenciation présentés ici, ont pour rôle de permettre la transduction du signal au LT.

Double reconnaissance :

Le TCR des LT a une double spécificité, il reconnait des peptides du CMH et des peptides de l’antigène. Le complexe TCR (TCR + CD3 + CD8/CD4) permet la reconnaissance de l’antigène et du CMH mais aussi la transduction du signal.

Si le TCR reconnait un antigène et le CMH de la CPA, une synapse immunologique se forme, c’est-à-dire qu’un contact et une interaction se mettent en place. Cela comprend le complexe TCR-CMH mais également les interactions entre les différents CD comme CD80-CD28.

Une fois la formation de la synapse immunologique, l’activation des LT se fera grâce à deux types de signaux :

  • Des signaux de stimulation émis grâce à l’activation de protéines tyrosines kinases de la famille des Src, qui phosphorylent les tyrosines présents sur les motifs ITAM des régions intra-cytoplasmiques des chaînes du CD3. Cette phosphorylation permet le recrutement d’une nouvelle protéine tyrosine kinase, la ZAP-70 qui entraine une cascade de signalisation aboutissant, en partie, à l’activation du LT.
  • Des signaux de co-stimulation permettant l’activation totale du LT. Cette co-stimulation est essentiellement induite par l’interaction CD80-CD86/CTLA-4-.

Date de publication de l’article: 4 mai 2016

Dernière mise à jour: 16 mai 2016

2 réflexions sur “L’immunité adaptative

  1. Site très intéressant, où chacun pourra trouver des informations, quelles que soient ses connaissances de départ. C’est vrai que « la différenciation clonale des lymphocytes TCD4 », hum, ça s’apparente à de l’Hébreu, pour moi 🙂
    Il manquerait des dates (on ne sait pas quand a été créé ce blog, de quand datent les infos que vous y avez mises, etc…). Sinon, super !

    Aimé par 1 personne

    • Merci beaucoup pour votre message, ça nous fait vraiment plaisir ! Nous pouvons effectivement concevoir que certaines parties du site puissent être difficiles de compréhension, c’est pourquoi nous vous invitons, avec grand plaisir, à nous poser des questions 🙂 Si je peux faire peut-être plus simple: les LT CD4, ayant reconnu un antigène, peuvent se différencier en différents types de cellule. S’ils se différencient en LT-H1, ils activeront la différenciation des LT CD8 spécifiques de cet antigène en LT cytotoxiques (LTc). Ces LTc auront le rôle de détruire la cellule infectée par un virus par exemple. Dans le cas où le LT CD4 reconnait l’antigène et qu’il reçoit un message chimique via l’interleukine-4, il se différenciera en LT-H2. Le LT-H2 intervient dans l’activation des LB ayant reconnu l’antigène, car il faut savoir que lorsqu’un LB rencontre son antigène spécifique, il le reconnait mais n’agit pas, il a besoin d’un signal d’activation envoyé par les LT-H2. C’est donc pour ça que les LT CD4 jouent un rôle primordial dans l’immunité adaptative, sans LT CD4, il n’y a pas de réponse de l’immunité adaptative et c’est notamment ce qui se passe dans le cas du SIDA. Le virus du VIH attaque et détruit les LT CD4 aboutissant à une immunodeficience.
      Concernant les dates des articles, nous trouvons votre remarque très pertinente et justifiée! Nous allons faire de notre mieux, dans les jours à venir, pour améliorer cet aspect. Merci beaucoup du conseil 🙂

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